第四节　口腔黏膜斑纹类病变

口腔斑纹类疾病是斑块、条纹或斑块与条纹同时存在的多种损害的总称。包括口腔白斑、口腔红斑病、扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮、口腔黏膜下纤维化、白色海绵状斑痣等疾病。大多数口腔黏膜斑纹类疾病属于口腔潜在恶性病变,在口腔中表现为红色、白色或颗粒状口腔病损。

2005年世界卫生组织(WHO)把可能引起恶性肿瘤的疾病称作口腔潜在恶性病变(oral potentially malignant disorders),并建议取代“癌前病变”和“癌前状态”,强调其恶变潜能及危险性增加,但并非肯定会发展为癌。口腔潜在恶性病变包括:口腔白斑(oral leukoplakia)、口腔红斑(oral erythroplakia)、口腔扁平苔藓(oral lichen planus)、口腔念珠菌病(chronic candidiasis)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、吸烟相关的口腔黏膜角化(smokeless tobacco keratosis)以及口腔黏膜下纤维化(oral submucous fibrosis)等疾病。大多数口腔潜在恶性病变的癌转化率低。

一、口腔白斑

【定义】

口腔白斑(oral leukoplakia)是指发生在口腔黏膜上的白色斑块,不能被擦掉,临床和组织病理学不能诊断为其他任何疾病者,不包括因局部因素去除后可以消退的单纯性过角化。口腔白斑属于口腔潜在恶性病变。

【临床特征】

1.流行病学

流行病调查研究报道具有差异,原因可能是白斑病的定义经历了演变过程,研究标准和纳入人群不一致等。有些调查中采用了广义的“白斑”含义,包括一系列白色损害的疾病,如白色角化病、白色水肿、白色皱褶病等,因此调查得到的患病率往往较实际情况高。白斑与吸烟习惯有密切关系,在与吸烟相关的白斑中,男性是女性发病率的12倍。其他可能的发病因素包括饮酒、感染、营养不良、日晒等。回顾分析,发现40～69岁为口腔白斑的高发年龄段,龈、舌、颊部为白斑高发区。

2.症状

白斑为灰白色或乳白色斑块,边界清楚,与黏膜平齐或略为高起,舌舔时有粗涩感。可分为均质型(homogeneous leukoplakia)和非均质型(non-homogeneous leukoplakia)两类,发生在口腔各部位黏膜,以颊、舌黏膜最为多见。均质型病损为白色,表面平坦、起皱、呈细纹状或浮石状(图1-4-1A)。非均质型白斑表现为白色病损中夹杂有疣状、结节、溃疡或红斑样成分(图1-4-1B)。其中,表面呈粗糙的乳头状突起者称疣状白斑(verrucous leukoplakia)。一般情况下,非均质型白斑较均质型白斑恶变危险性高。白斑的发病部位也与恶变有重要关系,特别是发生在口底。舌腹部以及舌侧缘部位的白斑,被认为是高危险区,其癌变率比其他部位的口腔黏膜白斑要高。应进行定期的追踪观察。患者可无症状或自觉局部粗糙、木涩,较周围黏膜硬。伴有溃疡或癌变时可出现刺激痛或自发痛。

3.治疗

白斑目前尚无根治的方法。其治疗原则是:卫生宣教、消除局部刺激因素、监测和预防癌变。主要的治疗药物为去角化药物,监测和预防癌变的重要手段是组织病理活检和定期随访。光动力治疗白斑,定位准确、对其他正常组织损伤较小,取得了一定的疗效,有望成为一种对该疾病进行有效控制的备选方法。

4.预后

口腔白斑患者约1%～2%发生癌变。病理检查有无异常增生及异常增生程度对预测癌变最有价值,是目前预测白斑风险的重要指标。有报道显示,上皮异常增生的癌变率可达12%。白斑的临床表现,如白斑的外观(均质或非均质),白斑的大小及部位对白斑预后判断也有一定的提示作用。

【病理变化】

白斑不是一个病理学诊断名称,其组织病理学观察主要是判断两方面:是上皮单纯性过角化,还是伴有上皮异常增生。白斑的病理改变包括上皮增生,有过度正角化或过度不全角化(图1-4-2A、B)。或两者同时出现为混合角化。上皮单纯性增生,主要表现为上皮过度正角化,上皮粒层明显和棘层增生,没有非典型细胞,上皮钉突可伸长且变粗,但仍整齐且基底膜清晰。固有层和黏膜下层有淋巴细胞、浆细胞浸润(图1-4-3)。

上皮异常增生(dysplasia)是一个病理学诊断名词,指上皮增殖和成熟过程的异常及结构紊乱。在组织学上,表现为上皮细胞形态异常,即非典型性(atypia)以及上皮结构整体紊乱。上皮组织结构及成熟过程异常包括:上皮层次紊乱,基底细胞极性丧失,基底细胞增生、出现多层基底样细胞,滴状钉突,单个细胞成熟前角化(错角化),细胞间黏附下降,核分裂象增加,浅层出现核分裂象。上皮细胞形态的非典型性包括:细胞核增大,细胞核形态异常(核多形性),细胞增大,细胞形态异常(细胞多形性),核浆比例增大,核深染,异常核分裂象,核仁增大、数量增加。上皮异常增生一般从基底层和副基底层开始,逐渐向上波及整个上皮层。传统的上皮异常增生分为三个程度,依次为轻、中、重度上皮异常增生(图1-4-4)。①上皮轻度异常增生(mild dysplasia):上皮结构紊乱局限在上皮层下1/3内,即基底层及副基底层,伴轻微细胞非典型性(图1-4-4A、B);②上皮中度异常增生(moderate dysplasia):主要指上皮结构紊乱延伸至上皮中1/3(图1-4-4C),若细胞非典型性较明显时可诊断为重度异常增生;③重度异常增生(severe dysplasia):结构紊乱超过上皮2/3,伴细胞非典型性(图1-4-4D)。若上皮全层结构紊乱,伴细胞非典型性改变,其上皮层内细胞发生恶变,但异常的上皮细胞尚未突破基底膜,未侵犯结缔组织可诊断为原位癌(carcinoma in-situ)。如果上皮细胞突破基底膜,侵犯结缔组织,应诊断浸润癌(图1-4-4E、F)。2017版WHO头颈肿瘤分类将上皮异常增生分为两个级别,低级别、高级别上皮异常增生。异常增生在白斑中的发生率约1%～3%。白斑伴有上皮异常增生时,其恶变潜能随上皮异常增生程度的增加而增大。

增殖性疣状白斑属于一种特殊白斑,复发率和恶性转化率都比较高。与一般的白斑相比,增殖性疣状白斑发病年龄大,一般超过60岁,女性多见,男女比例为1∶4。增殖性疣状白斑在口内可多发,主要表现为上皮表面高低不平呈刺状或乳头状增生,表层有过度角化,粒层明显,棘层增生,可没有非典型细胞。上皮钉突可伸长且变粗,但仍整齐且基底膜清晰(图1-4-5A)。固有层和黏膜下层有淋巴细胞、浆细胞浸润(图1-4-5B)。增殖性疣状白斑有时可伴上皮异常增生,细胞出现非典型改变(图1-4-5C、D)。增殖型疣状白斑可发展为疣状癌或鳞状细胞癌。

【鉴别诊断】

1.白色水肿

一般无自觉症状,发生于双颊咬合线附近。呈半透明或乳白色,牵拉时变浅,扪之柔软。白色水肿的镜下所见,主要是棘层明显增厚而无角质层,棘细胞肿胀,越近浅层越明显,核消失或浓缩,胞质不染色,深层棘细胞与基底细胞无异常,上皮钉突不规则伸长,结缔组织少量炎症细胞浸润。

2.白色海绵状斑痣

又名白皱褶病,本病在出生时已经存在,白皱褶病是少见的常染色体显性遗传疾病,除了口腔黏膜外,还可发生在鼻腔、肛门与外阴。损害呈灰白色或乳白色,表现为皱襞状、海绵状、鳞片状粗厚软性组织。镜下所见:鳞状上皮显著增厚,甚至可达40～50层以上而无粒层,棘细胞肿胀,越近表面越明显,胞质不染色,结缔组织有少量炎症细胞浸润。

3.扁平苔藓

斑块型扁平苔藓与白斑有时难以鉴别,特别是舌背上的扁平苔藓与白斑鉴别时较困难,需要依靠组织病理检查来确诊。通常情况下斑块型扁平苔藓多伴有口腔其他部位的病损,可见不规则白色线状花纹,常有充血、糜烂;而白斑多为独立病损,黏膜不充血。扁平苔藓有时有皮肤病变,白斑没有皮肤病变。

4.口腔黏膜下纤维化

以颊、咽、软腭多见,初期为小水疱与溃疡,随后为淡白色斑纹,似云雾状,并可触及黏膜下纤维性条索,后期可出现舌运动及张口受限,吞咽困难等自觉症状。

5.梅毒

Ⅱ期梅毒患者颊部黏膜可出现“梅毒斑”。初期为圆形或椭圆形红斑,周围可见乳白色边缘,逐步形成圆形或卵圆形灰白色黏膜斑。患者可同时伴有皮肤梅毒疹——玫瑰疹的出现。实验室检查,血浆反应素环状卡片快速试验(RPR)及螺旋体血凝素试验(TPHA)可确诊。

二、口腔红斑

【定义】

红斑(erythroplakia),也称为增殖性红斑,1911年由奎来特(Queyrat)提出,因此又称为奎来特红斑,指口腔黏膜上出现的鲜红色、天鹅绒样斑块,在临床上及病理上不能诊断为其他疾病者。因此红斑这个含义不包括局部感染性炎症,如结核、真菌感染等。红斑属于口腔潜在恶性病变。

【临床特征】

1.流行病学

红斑发病率在0.02%～0.1%,男性稍多见,最多见于41～50岁。

2.症状

红斑边界清楚,范围固定,临床有不同表现:均质型红斑(homogenous erythroplakia);间杂型红斑(interspersed erythroplakia),红白间杂,红斑的基底上有散在的白色斑点;颗粒型红斑(granular erythroplakia),有颗粒样微小的结节,似桑葚状或似颗粒肉芽状表面,微小结节为红色或白色。以舌缘、龈、龈颊沟、口底及舌腹较多见,有时出现多发病变(图1-4-6)。

3.治疗

一旦确诊后,立即行根治切除术。手术切除较冷冻治疗更为可靠。

4.预后

口腔红斑病属于口腔潜在恶性病变,国外有报道口腔黏膜红斑的癌变率高达85%,国内的报道达52%。全面评估症状和体征,早期发现病损,并活检和长期随访,可防止癌变。

【病理变化】

红斑是个临床名词,镜下诊断可有以下4种情况:①上皮萎缩;②上皮异常增生;③原位癌;④鳞状细胞癌(浸润癌)。均质型红斑在镜下有的表现为上皮萎缩,有的为上皮异常增生或原位癌。均质型红斑有些上皮是均匀萎缩,大多是钉突增生而钉突间上皮萎缩变薄,结缔组织内血管增生、扩张、充血,通过钉突间菲薄的上皮表现为红色(图1-4-7)。颗粒型红斑大多为原位癌或已经突破基底膜的早期浸润癌(图1-4-8),只有少数为上皮异常增生,这种类型的癌可以面积较大,也有的表现为多中心性生长。颗粒型形成的机制是上皮钉突增大处的表面形成凹陷,而高突的结缔组织乳头形成红色颗粒。红斑的表面上皮由不全角化层所覆盖,钉突之间的上皮萎缩变薄,结缔组织中血管增生且扩张充血,因此临床表现为红斑。

【鉴别诊断】

1.糜烂性扁平苔藓

病损往往左右对称,在充血糜烂区周围有白色条纹组成的病损。病理检查发现上皮细胞不全角化,基底细胞液化变性,固有层内由淋巴细胞带状浸润。

2.白斑

稍高出黏膜表面白色斑块。颗粒状病损往往需与颗粒型红斑相鉴别。病理检查发现上皮增生,粒层明显,棘层增厚,上皮钉突增大,有时可见到上皮异常增生。

三、扁平苔藓

【定义】

口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)是一种常见口腔黏膜慢性非感染性炎性疾病。皮肤及黏膜可单独或同时发病。大约28%的口腔扁平苔藓患者伴有皮肤病损。口腔扁平苔藓长期糜烂病损有恶变现象,恶变率为0.4%～2%,WHO将其列入口腔恶性潜在病变。

【临床特征】

1.流行病学

扁平苔藓患病率为0.5%左右,发病年龄范围在11～89岁,好发于40～49岁,患者中女性多于男性,男女之比约为1∶1.5。

2.症状

病损可见于口腔任何部位,以颊黏膜最为多见,其余依次为舌、牙龈、唇、颊沟、舌下等。病损常有对称分布的特点。典型病损是在黏膜上出现白色或灰白色条纹,条纹之间的黏膜发红,这些条纹可呈网状、线状、环状或树枝状。舌黏膜的扁平苔藓一般为灰白色斑块状,似黏膜表面滴了一滴牛奶,比白斑色浅,且不似白斑高起、粗糙。

本病在临床常分为网状型、丘疹型、斑状型、萎缩型、溃疡型及疱型六型,以网状型最为多见。前三型为白色病变,后三型为红色病变。

(1)网状型:

白色交织的条纹,似花边状,这种网状条纹是扁平苔藓的典型特征(图1-4-9A),称为威肯姆线(Wickham straie)。

(2)丘疹型:

白色散在或连成线状的小丘疹,可向网状型或斑状型发展。

(3)斑状型:

呈白色斑片,好发于颊及舌背(图1-4-9B)。如果在口腔中找不到扁平苔藓其他类型的表现,此型与均质型白斑几乎不能区别。

(4)萎缩型:

上皮萎缩,病变呈红色。发生于颊部,可见红色黏膜周围有白色条纹。发生于牙龈表现为剥脱性龈病损。

(5)溃疡型:

又称糜烂型扁平苔藓。病变部位可见大小不等糜烂面,糜烂和溃疡有假膜覆盖,边缘不规则,可见散在白纹。

(6)疱型:

此型少见。网状白纹病损区由于积液形成疱,疱破后形成溃疡。

3.治疗

扁平苔藓治疗的主要目的是促进病损愈合、缓解进食疼痛和不适、防止癌变。包括身心调节、局部治疗及全身治疗。

4.预后

长期以来,口腔扁平苔藓被认为是一种良性病变,极少癌变。但近年来癌变病例报告渐多且意见不一,WHO将其列为口腔潜在恶性病变。组织学如上皮出现异常增生,特别是对萎缩型和溃疡型应提高警惕,更应注意追踪观察。

【病理变化】

在黏膜的白色条纹处,上皮为不全角化层,在黏膜发红部位,则上皮表层无角化,且结缔组织内血管可有扩张充血。一般棘层增生较多,也有少数表现为棘层萎缩。上皮钉突显示不规则延长,少数上皮钉突下端变尖,呈锯齿状(图1-4-10A)。基底细胞液化、变性,基底细胞排列紊乱,基底膜界限不清(图1-4-10B),基底细胞液化严重时可形成上皮下疱(图1-4-10C)。黏膜固有层有密集的淋巴细胞浸润带,其浸润范围一般不达到黏膜下层。研究证实,这些浸润的淋巴细胞主要是T细胞。在上皮内可见白细胞移出,并有变性现象。在上皮的棘层、基底层或黏膜固有层可见圆形或卵圆形的胶样小体(colloid body)或称civatte小体,其直径平均为10μm,均质嗜酸性,PAS染色阳性呈玫瑰红色。这种小体可能是细胞凋亡(apoptosis)的一种产物。

【诊断原则】

口腔扁平苔藓的诊断需要结合临床表现和组织学特点综合考量,一般来说,有以下几种情况:①临床表现典型的扁平苔藓特点(如对称性多发、白色网状条纹或斑块、伴皮肤病损等),组织学表现也典型,病理报告应为“符合扁平苔藓”;②临床表现典型,组织学不典型,病理报告应客观描述组织学所见,不能排除扁平苔藓;③临床表现不典型,组织学表现某些扁平苔藓的特点,病理报告描述组织学所见,建议临床排除其他具有苔藓样组织学表现的疾病(如苔藓样反应等);④临床表现典型,但组织学上病变上皮具有异常增生改变,病理报告应为上皮异常增生,并作适当分级(如轻、中、重)。无论是以上哪种情况,病理医师应与口腔黏膜病科的临床医师密切沟通,明确各种病理报告的真实含义,比如第①、②种情况,临床医师均可按扁平苔藓进行治疗或试探性处治;第④种情况,临床医师应考虑恶变的可能,积极处治,并嘱患者密切随诊。

【鉴别诊断】

1.盘状红斑狼疮

上皮表层角质栓形成,固有层炎症细胞呈散在浸润,胶原纤维变性、断裂,血管周炎细胞浸润及基膜区荧光带。

2.白斑

斑块型口腔扁平苔藓与口腔白斑有时很难鉴别,特别是舌背部的病损。舌背部口腔扁平苔藓病损灰白色,舌乳头萎缩或部分舌乳头呈灰白色小斑块状突起,局部柔软。而舌白斑为白色或白垩状斑块,粗糙稍硬,病理检查对鉴别有重要意义。口腔白斑上皮基底细胞不会出现液化变性,基底膜界限清晰,黏膜固有层有少量炎症细胞浸润。

3.红斑

口腔红斑病间杂性红斑有时与口腔扁平苔藓很易混淆。其表现为红白间杂,即在红斑的基础上有散在白色斑点,常需依靠组织病理检查确诊。镜下红斑上皮萎缩,角化层消失,棘细胞萎缩仅有2～3层,常有上皮异常增生或已是原位癌。

4.天疱疮

天疱疮临床检查可见尼氏征阳性,镜下可见棘细胞层松解,上皮内疱形成,脱落细胞检查可见天疱疮细胞。免疫荧光检查上皮棘细胞周围有IgG为主的免疫球蛋白沉积,翠绿色荧光呈网络状。

5.良性黏膜类天疱疮

上皮完整,棘层无松解,上皮下疱形成。免疫荧光检查类天疱疮基底膜处可见均匀细线状翠绿色荧光带。

6.苔藓样反应

某些患者服用甲基多巴、阿的平、氯喹、氨苯唑、卡托普利、奎尼丁等药物后,或进行口腔治疗后,与填充材料、修复体材料相对应的口腔黏膜出现放射状白色条纹或白色斑块类似口腔扁平苔藓样病损。苔藓样反应镜下表现为基底细胞液化,固有层有混合性炎细胞浸润,除淋巴细胞外,尚有嗜酸性粒细胞和浆细胞,可累及固有层浅层和深层血管周围。可有局灶性角化不全,血管增生,吞噬有色素颗粒的巨噬细胞。当引起反应的药物停止使用,或去除引起病灶处的充填物后,苔藓样病变就明显减轻或消失。

7.多形渗出性红斑

疱型口腔扁平苔藓有时与多形性红斑相类似,但多形性红斑以唇红大面积糜烂,并附有厚血痂为特点,往往伴有发热等急性过程。多形性红斑皮肤上出现红斑,红斑中心有小水疱,损害外观似“虹膜”或“靶环”。

四、慢性盘状红斑狼疮

【定义】

慢性盘状红斑狼疮(chronic discoid lupus erythematosus)是最常见的一类慢性皮肤型红斑狼疮,病损累及黏膜和皮肤,以萎缩凹下呈盘状为主要特点。WHO将其列为口腔潜在恶性病变。

【临床特征】

1.流行病学

慢性盘状红斑狼疮的发病率约为0.4%～0.5%,女性患者约为男性的2倍,任何年龄段的人群均可发生,但以20～40岁的中青年人最为好发。

2.症状

慢性盘状红斑狼疮主要发生于口颊部皮肤与黏膜,全身多无损害。先发生于皮肤的外露部位,鼻梁两侧面部的皮肤呈鲜红色斑,其上覆盖白色鳞屑,称之为蝴蝶斑。还可发生于面部其他部位或手背等处,为圆形红斑,当揭去其上面的鳞屑,可见扩大的毛囊,在鳞屑内面,可见呈棘状突起的角栓塞。口腔病损多发生于唇黏膜,其特征为红斑样病损,中央萎缩凹陷。可有糜烂、出血,在唇红部可出现结痂。陈旧性病变可有萎缩、角化,病损周围可见白色放射状条纹(图1-4-11)。

3.治疗

对于慢性盘状红斑狼疮目前无根治性疗法,但恰当的治疗可使大多数患者病情明显缓解。包括尽量避免或减少日光照射,避免寒冷刺激,积极治疗感染病灶,调整身心健康。局部使用糖皮质激素及全身治疗。

4.预后

未治疗的慢性盘状红斑狼疮皮损倾向于持续存在。经过治疗,伴有少许鳞屑损害可在1个月或2个月内完全消失,伴有较多鳞屑的慢性损害和瘢痕可逐渐消失。慢性盘状红斑狼疮发展成系统性红斑狼疮危险性约为6.5%。慢性盘状红斑狼疮可发生癌变,癌变率约为0.5%～4.83%。

【病理变化】

1.镜下特征

慢性盘状红斑狼疮镜下可表现上皮增生或萎缩。上皮表面有过度角化或不全角化,角化层可有剥脱,有时可见角质栓塞(图1-4-12A)。基底细胞发生液化、变性,上皮与固有层之间可形成裂隙或上皮下疱,基底膜不清晰。上皮下结缔组织内有淋巴细胞和浆细胞浸润,炎症浸润较深在,血管周有淋巴细胞浸润。胶原纤维发生类纤维蛋白变性,HE染色呈嗜碱性变(图1-4-12B);血管扩张、管腔不整,在断面上呈各种畸形,血管内可见玻璃样血栓,血管周围有类纤维蛋白沉积。

2.免疫组化

(1)直接免疫荧光:

可检测病损部位上皮基底膜区域有免疫球蛋白、补体沉积,形成一条翠绿色的荧光带,又称为狼疮带(图1-4-13)。

(2)间接免疫荧光:

可以检测患者自身循环抗体存在的情况及其滴度改变。多数活动期的患者都可检测出抗核抗体以及抗天然DNA抗体,在病情缓解期,患者的自身循环抗体一般为阴性。

【鉴别诊断】

慢性盘状红斑狼疮需与扁平苔藓、慢性唇炎、良性淋巴组织增生性唇炎、多形渗出性红斑等相鉴别。

1.扁平苔藓

组织学上,上皮表层无角质栓形成,固有层有淋巴细胞浸润带,胶原纤维无变性、断裂,血管周炎细胞浸润不明显,基膜区无荧光带。

2.慢性唇炎

慢性唇炎特别是慢性糜烂性唇炎也好发于下唇,与唇红部的盘状红斑狼疮易混淆。盘状红斑狼疮表现为棘层萎缩、基层细胞液化变性、深层及血管周围炎细胞浸润。直接免疫荧光检查盘状红斑狼疮在基底层有荧光带。慢性唇炎仅为一般慢性炎症,缺乏特征性。

3.良性淋巴组织增生性唇炎

好发于下唇的以淡黄色痂皮覆盖的局限性损害,其典型症状为阵发性剧烈瘙痒。组织病理表现为黏膜固有层淋巴细胞浸润,并形成淋巴滤泡样结构。

4.多形渗出性红斑

可能是一种变态反应性疾病,发病急聚,病变为充血红斑,继而形成水疱、脱皮、渗出、结痂、糜烂及溃疡等多形变化。上皮细胞内及细胞间水肿,可见上皮内疱形成,也可形成上皮下疱。结缔组织有水肿,血管扩张,血管周围主要为淋巴细胞浸润,其中也掺杂中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

五、口腔黏膜下纤维化

【定义】

口腔黏膜下纤维化(oral submucous fibrosis,OSF)是一种慢性进行性具有潜在癌变的口腔黏膜疾病。WHO将其列为口腔潜在恶性病变。本病病因不明,与食辣椒、嚼槟榔有关,B族维生素和蛋白质缺乏也与本病有关。

【临床特征】

1.流行病学

主要发生于印度、巴基斯坦等东南亚国家与地区,我国主要发生在湖南和台湾。湖南湘潭流行病学调查,口腔黏膜下纤维化患病率为0.96%。该病好发于30～50岁,男女性别无明显差异。流行病学调查表明,咀嚼槟榔是口腔黏膜下纤维化的主要致病因素。

2.症状

早期仅表现为口腔黏膜灼痛感,在进食刺激性食物时更明显。随后可表现为口干、味觉减退、唇舌麻木、黏膜水疱、溃疡等自觉症状。后期开口困难、张口受限、语言和吞咽困难。易发于颊、软腭、唇、舌、口底、咽等部位。颊部常对称性发生,黏膜苍白,可扪及垂直向纤维条索(图1-4-14);腭部主要是软腭受累,黏膜出现斑块状白色病损,严重者软腭缩短、悬雍垂变小,组织弹性降低,舌、咽腭弓出现瘢痕样条索,常伴有口腔溃疡与吞咽困难。舌背、舌腹和口底黏膜苍白,舌乳头消失,严重时舌系带变短、舌活动度减低。

3.治疗

口腔黏膜下纤维化主要是由于咀嚼槟榔引起,应加大卫生宣教,去除致病因素。严重张口受限者进行手术治疗。

4.预后

口腔黏膜下纤维化属于口腔潜在恶性病变,与口腔鳞状细胞癌的发生密切相关。国内报道口腔黏膜下纤维化的癌变率为1.7%。

【病理变化】

主要变化为结缔组织发生纤维变性。早期,出现一些细小的胶原纤维,并有明显水肿,血管有时扩张充血,有中性粒细胞浸润。继而上皮下方出现一条胶原纤维玻璃样变带,下方胶原纤维间水肿,有淋巴细胞浸润。中期,胶原纤维出现中度玻璃样变,有淋巴细胞、浆细胞浸润。晚期,胶原纤维全部玻璃样变,结构消失,血管狭窄或闭塞(图1-4-15A)。上皮萎缩、上皮钉突变短或消失。有的上皮增生、钉突肥大。上皮细胞出现空泡性变(图1-4-15B)。上皮有时出现异常增生。张口度严重受损的患者,则可见大量肌纤维坏死。

【鉴别诊断】

口腔黏膜下纤维化应与口腔黏膜白斑、扁平苔藓以及白色角化病等白色病变相鉴别。

1.白斑

口腔黏膜白斑可无症状或轻度不适,不会出现张口受限、吞咽困难等症状,触之柔软,无斑块或纤维条索。口腔黏膜白斑组织学上固有层无胶原纤维玻璃样变,结构消失,血管狭窄或闭塞。

2.扁平苔藓

扁平苔藓触之柔软,无斑块状或纤维条索。黏膜有白色条纹,可有充血、糜烂,伴刺激性疼痛。有时因咽部病损溃疡、糜烂而影响吞咽,但不会出现张口受限、牙关紧闭、吞咽困难等严重症状。组织学上黏膜固有层有密集的淋巴细胞浸润带。

3.白色角化病

白色角化病为灰白色、浅白色或白色斑块,平滑、柔软。不会触之有斑块状或纤维状条索,不会有张口受限、吞咽困难等。局部有明显的机械或化学因素刺激,除去刺激因素后,病损可减轻或完全消退。

六、白色水肿

【定义】

白色水肿(leukoedema)是一种常见的口腔黏膜水肿改变,病因不清。多发生于颊黏膜上灰白色、弥漫、边界不清的水肿样病变,颇似白斑,但较白斑软,有时出现皱褶。

【临床特征】

1.流行病学

学者对3 360名成人进行口腔健康检查显示,白色水肿的发病率为约2.6%。

2.症状

双颊黏膜透明、弥散、乳白或灰白色、面纱样无症状的黏膜改变(图1-4-16)。有时出现褶皱,主要的诊断特点为拉伸黏膜时,病损暂时消失。

3.治疗

未见恶变倾向,无需治疗。

【病理变化】

镜下见上皮增厚,棘细胞层呈轻度增生,上皮细胞内水肿,胞核固缩或消失,出现空泡变性,上皮下结缔组织无明显变化(图1-4-17)。

【鉴别诊断】

白色水肿在临床和病理上应注意与白色海绵状斑痣和白斑相鉴别。

七、白色海绵状斑痣

【定义】

白色海绵状斑痣(white sponge nevus),又称白皱褶病,是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,特征是口腔黏膜灰白色,增厚,折叠,海绵状损害,口外黏膜也可受影响。

【临床特征】

1.流行病学

本病为罕见疾病,患病率低于1/200 000,往往发生于儿童早期,有50%患者在20岁前确诊。无种族和性别差异,有家族史,为常染色体显性遗传,与角蛋白CK4及CK13基因突变有关。

2.症状

白色海绵状斑痣为颊黏膜两边对称,弥漫性,灰白色水波样皱褶或沟纹或灰白色斑和半圆形串珠状损害,病变黏膜呈柔软海绵状折叠,表面有小滤泡,粗糙的白色区域有时可刮去(图1-4-18),无出血,无痛。病变可累及唇黏膜、舌头、口底和牙槽黏膜。较少见于鼻腔、食管、直肠和阴道黏膜。症状可能涉及整个口腔黏膜,或者单独分布为不连续的白色斑块。患者常无自觉症状,可能会出现恶化和缓解期。

3.治疗及预后

白色海绵状斑痣无症状时,通常不需治疗。但患者可能会由于黏膜质地改变或病变不美观而寻求治疗。目前白色海绵状斑痣没有标准治疗方法,口服维A酸或局部涂抹,对斑块有消除作用。口服青霉素、氨苄西林和四环素的抗生素治疗取得了不同程度的效果,也可使用四环素漱口水。本病预后良好。

【病理变化】

组织病理学特征棘突层增厚和空泡形成,伴有广泛角化过度和角化症(图1-4-19)。表层为增厚、未脱落的不全角化细胞。棘细胞增大,层次增多,棘细胞空泡性变,胞核固缩或消失。基底膜完整,基底层角质形成细胞广泛空泡化,但分化良好。电镜下细胞之间的细胞间隙狭窄,细胞质皮层微弱,上皮钉突增宽且有时相互融合。在角质形成细胞内富含Odland小体,但是在细胞间隙中很少存在。黏膜下结缔组织胶原纤维水肿,有轻度慢性炎症细胞浸润。

【鉴别诊断】

1.白斑

为口腔潜在恶性病变,无家族史,好发于40岁以上中老年男性。表现为灰白色或乳白色斑块,边界清楚,与黏膜平齐或略为高起,不能被刮下。镜下表现为上皮过度正角化,上皮粒层明显和棘层增生。

2.念珠菌病

由念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。可发生在任何年龄,多见于长期使用激素、HIV感染者、免疫缺陷者、婴幼儿及衰弱者。病损可发生在口腔黏膜任何部位,表现为乳白色绒状假膜,多不易剥离,若强行剥离可出血。镜下表现为增厚的不全角化上皮,棘层常有增生,基底处大量炎症细胞聚集。标本培养镜检可确诊。

3.扁平苔藓

好发于中年女性,患者常有疼痛、粗糙不适感。病损左右对称,为小丘疹连成的线状白色或灰白色花纹,组成网状、树枝状、环状或半环状,也可表现为白色斑块,不能刮除或揭下。镜下表现为上皮过度不全角化,基底层液化变性,固有层淋巴细胞浸润。

八、良性角化病

【定义】

良性角化病(benign hyperkeratosis),又称口腔白色角化症、前白斑。由于局部慢性机械刺激或化学刺激引起口腔黏膜上皮过角化增生形成白色斑块。刺激去除后可消退。

【临床特征】

1.流行病学

多见于口腔卫生不良的男性,并且有局部化学、机械刺激因素,如残冠残根、错位牙、磨损牙、不良修复体刺激局部,嗜好烟、酒、醋、辣、烫食物,口内有两种不同的金属修复物、维生素A缺乏等。吸烟人群高发,30～39岁人群中最为普遍。

2.症状

良性角化病可发生在口腔的任何部位,以颊、唇、舌部多见。患者可无自觉症状,当病变广泛、严重时,往往出现口干、麻木与粗涩感,少数患者有刺激痛。病损为灰白色、浅白或乳白色边界不清的斑块或斑片。不高出或略高于黏膜表面,表面平滑、基底柔软无结节。发生在硬腭黏膜及牙龈,呈弥漫性分布、伴有散在红色点状的灰白色或浅白色病损,多由长期吸烟所致。因而又称为烟碱性(尼古丁性)白色角化病或烟碱性(尼古丁性)口炎,其上的红色点状物为腭腺开口。长期未得到有效抑制有可能发展为口腔白斑。

3.治疗及预后

治疗伴发疾病;去除刺激因素(如戒烟);可口服或局部使用维甲酸,消退白色网纹,改善溃疡面,有较快效果。本病预后良好。

【病理变化】

良性角化病由两个基本病变组成:黏膜过度角化和真皮硬化。上皮的浅表角质层非常厚。可以区分由有核细胞组成的上层,以及由于存在大量扩散的角母蛋白而呈现粉红色下层。角母蛋白是在细胞原生质中散布的微小颗粒,导致黏膜过度角化。严重角化的鳞状上皮出现不规则增厚,细胞排列成3层或4层叠加层,而在乳头的空隙处可以有6层或7层,但未发现上皮异常增生。棘层增厚,基底层细胞正常,基底膜完整。固有层可存在局灶轻度非特异性慢性炎症浸润,黑色素从基底细胞流入固有层。

【鉴别诊断】

1.白斑

被认为是口腔潜在恶性病变,好发于40岁以上中老年男性。表现为灰白色或乳白色斑块,边界清楚,与黏膜平齐或略为高起,不能被刮下。镜下表现为上皮过度正角化,上皮呈现异常增生。

2.假膜性念珠菌病

念珠菌病是通常由白色念珠菌引起的常见的口腔内真菌感染。常发生于免疫能力降低或正接受抗生素治疗的患者。口腔黏膜有白色假膜性白斑,用纱布擦拭时多不易剥离,若强行剥离可出血。镜下表现为增厚的不全角化上皮,棘层常有增生,基底处大量炎症细胞聚集。标本培养镜检可确诊。

3.白色水肿

为良性病变,可能与吸烟、嚼槟榔有关。患者无自觉症状。多见于双颊黏膜咬合线附近,为灰白色或乳白色半透明斑膜,柔软无压痛。病理表现上皮增厚,细胞内水肿,出现空泡性变,胞核固缩或消失,基底层无明显改变。

4.白色海绵状斑痣

通常在出生或儿童早期,为常染色体显性遗传遗传,最常见的是双侧颊黏膜,也涉及腹侧舌、唇黏膜、软腭、肺泡黏膜和口腔底部。病变表现为双侧颊黏膜上白色至灰色,弥漫性,增厚,波纹状或天鹅绒般柔软的“海绵状”斑块。斑块的表面很厚,可折叠,并且可从下面的组织剥离,剥去时无痛。病理表现为基底膜完整,基底层角质形成细胞广泛空泡化,但分化良好。棘细胞增大,层次增多,棘细胞空泡性变,胞核固缩或消失。表层为增厚、未脱落的不全角化细胞。

九、先天性角化异常

【定义】

先天性角化异常(dyskeratosis congenita,DKC/DC),是一种罕见的进行性先天性疾病,以短端粒为特征,具有高度可变的表型。其表现通常有皮肤色素异常、指甲营养不良和口黏膜白斑三联征,但可能并不全有,也可表现类似于早衰。该疾病最初主要影响皮肤,但导致早期死亡的原因主要是进行性骨髓衰竭,发生率在80%以上。先天性角化异常也与肺纤维化、肝纤维化和肝硬化、恶性肿瘤、发育迟缓、食管、尿道或泪管狭窄发生的风险有关。然而,其临床症状的高度异质性,使得仅基于临床特征诊断困难。

【临床特征】

1.流行病学

先天性角化异常于10岁之前起病,造血功能抑制多见于20岁之前。大部分病例出现完整三联征,但存在随年龄增长而三联征完全显现的可能,纯合WRAP53突变位点是先天性角化异常发展的基础。

2.症状

(1)口腔内病变:

①牙齿,龋齿和牙周病早期发生率高于一般人群,根/冠比降低归因于牙齿发育异常。②黏膜,大约80%的患者出现黏膜白斑,通常涉及颊黏膜、舌和口咽部。白斑可为疣状,并可能发生溃疡,甚至恶变为鳞状细胞癌。患者牙周疾病的患病率和严重程度也可能会增加。

(2)皮肤:

主要发现是异常皮肤色素沉着,棕黄色至色素过度沉着或色素减退斑块和色斑斑点或网状斑点。大约90%的患者出现网状色素沉着,伴有萎缩和毛细血管扩张皮肤病变。皮肤表现可能在临床和组织学上类似于移植物抗宿主病。典型分布为太阳暴露区域,包括上身、颈部和头面部。其他皮肤表现可能包括脱发、眉毛和睫毛脱落、头发过早变白、多汗症。

(3)指甲和趾甲:

约90%的患者出现指甲营养不良,指甲受累通常在趾甲受累前。渐进式指甲营养不良始于起皱和纵向分裂,在小的或基本不存在的指甲中可发生渐进性萎缩、变薄和翼状胬肉。

(4)骨髓衰竭:

约90%患者有一种或多种谱系的外周血细胞减少症。在某些情况下,这是最初的表现,发病年龄中位数为10岁。骨髓衰竭是导致死亡的主要原因,约70%的死亡与骨髓衰竭导致的出血和机会性感染有关。

(5)肺部并发症:

大约20%的先天性角化异常患者出现肺部并发症,包括肺纤维化和肺血管异常。

(6)神经系统:

患者可能有学习困难和智力低下。

(7)眼部:

与结膜炎、睑炎和翼状胬肉有关。约80%的患者发生泪道狭窄,导致泪溢。

(8)骨骼系统:

患者可有下颌发育不良、骨质疏松、无血管坏死和脊柱侧凸。

(9)胃肠系统:

可能包括食管狭窄、肝脾肿大、肠病和肝硬化。

(10)泌尿生殖系统:

低麻痹性睾丸、尿道下裂和输尿管狭窄。

3.治疗

本病无特殊治疗方法,仅能做对症处理,对范围局限的白斑可进行局部完整的切除或电凝、激光、冷冻等物理治疗,避免这些白斑恶变。监测和预防癌变的重要手段是组织病理活检和定期随访。有些患者可通过免疫抑制或造血干细胞移植改善症状。

4.预后

先天性角化异常与预期寿命较短有关,但许多患者活到60岁。

【病理变化】

先天性角化异常组织病理无重要诊断价值,唯一特征变化是真皮上部具有噬色素细胞。其他病理表现:黏膜上皮增生、颗粒层增厚,角化过度或不全,伴有中度上皮发育不良的轻度上皮棘皮症,以及通过表皮全层延伸至数个区域。周边表皮轻度萎缩。基底层液化变性,有水疱形成,疱旁基底层色素增加,真皮浅层淋巴细胞、组织细胞浸润。

除口腔病变外,其他部位皮肤病理结果显示萎缩性上皮覆盖在中等胶原结缔组织上,黑素细胞存在于真皮中。色素线和色素减少的孔呈网状分布,不规则形状的深褐色斑点在色素线中弥散分布。

【鉴别诊断】

可根据没有皮肤色素异常,指甲营养不良,进行性骨髓衰竭等症状与口腔黏膜白斑相鉴别。

(徐萌　陈小华)