第三节　口咽部人类乳头状瘤病毒（HPV）阳性鳞状细胞癌

【定义】

口咽部HPV阳性鳞状细胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma,HPV-positive)是指发生在口咽部黏膜、由高危型HPV引起的鳞状细胞癌。是头颈鳞状细胞癌的一种特殊类型,具有独特的流行病学、病理学和临床特点。

【临床特征】

1.流行病学

口咽部HPV阳性鳞状细胞癌好发于男性白种人,平均高发年龄约50～56岁。男性发病多于女性,男女发病比例约为4∶1。在高危型HPV中,亚型16是最主要的致病因素。大于90%的口咽部HPV阳性鳞状细胞癌是由HPV16感染导致。目前认为,口交是引起口咽HPV病毒感染的主要原因。吸烟不仅与口咽HPV感染高发有关,而且能促进HPV阳性鳞状细胞癌发生。HPV阳性鳞状细胞癌的好发部位是舌根、扁桃体、软腭和咽侧壁。

2.症状

早期癌常无显著临床表现,由于肿瘤部位较深,有时通过临床和细胞学检查都难以检出。患者就诊时大多为局部晚期,常表现为小而隐匿性的原发肿瘤和颈部淋巴结转移。

3.治疗及预后

治疗以手术、放射治疗、化疗及三者联合的综合治疗为主。与HPV阴性的口咽鳞状细胞癌相比,HPV阳性口咽鳞状细胞癌预后较好,患者死亡风险降低,约28%～58%。其5生存率较高,且复发率较低,但长期生存率有待进一步观察。

【病理变化】

1.大体特征

肉眼观察,HPV阳性口咽鳞状细胞癌病灶大多较小且隐蔽。颈部淋巴结转移表现为明显的淋巴结肿大,常伴囊性改变。

2.镜下特征

典型肿瘤呈无角化、基底细胞样鳞状细胞癌的形态特点,常形成较大的实性巢团或呈小叶状生长,具有推进式光滑边界,很少或无间质反应,常伴淋巴细胞浸润(图2-3-1A)。肿瘤细胞形态较一致,细胞核呈圆形、椭圆形或梭形,染色深、嗜碱性或嗜双色,染色质粗糙,核仁不明显(图2-3-1B)。细胞胞质相对稀少,核质比高,细胞边界模糊。常见大量的核分裂象、细胞凋亡以及粉刺样坏死(图2-3-2A)。癌巢中央周边围绕细胞常呈栅栏状,并可见人工收缩裂隙。肿瘤常缺乏角化及角化珠,但局部区域细胞可表现向成熟分化趋势及反向分化成熟现象。肿瘤与表面上皮的异型增生无关,几乎不存在原位癌。在淋巴结转移时,肿瘤常出现癌巢中心的大片坏死/粉刺样坏死,进而呈现囊性变和膨胀性生长;囊性结构被覆上皮可能稀少甚至缺如,呈现出良性病变特点,容易造成错误诊断,尤其在早期隐匿性肿瘤中。淋巴结转移灶呈囊性变(图2-3-2B)。

3.免疫组化

HPV阳性口咽鳞状细胞癌常高表达p16蛋白,弥漫的p16蛋白强阳性(大于70%的胞核和胞质同时着色)提示口咽癌具有HPV感染的高风险,可作为HPV的替代标志物(图2-3-3A)。肿瘤呈p53蛋白阴性或弱阳性,Ki-67增殖指数高。应用DNA或RNA原位杂交和各种PCR技术检测高危型HPV病毒(HPV16/18等)是确诊HPV阳性口咽鳞状细胞癌的重要诊断依据(图2-3-3B)。

【鉴别诊断】

1.高危型HPV病毒

可见于口咽部大部分鳞状细胞癌的亚型,如基底细胞样鳞状细胞癌、乳头状鳞状细胞癌、腺鳞癌、淋巴上皮癌、肉瘤样癌等,所有病例均需行p16蛋白(联合或不联合HPV)检测。

2.口咽部小细胞癌

肿瘤细胞呈实性片状、巢状或条索状排列,细胞胞质稀少,含圆形或短梭形裸核,核深染,呈高核质比及核铸型,核染色质细腻、细颗粒状,核仁不明显(图2-3-4A)。可见菊形团,癌巢周边的瘤细胞不呈栅栏状排列。免疫组化示小细胞癌神经内分泌标记物如Chromogranin A、Synaptophysin、CD56(图2-3-4B)等阳性,角蛋白呈核周点状阳性。部分病例为HPV阳性,并有证据表明HPV阳性的口咽鳞状细胞癌可以经历小细胞癌转化。如同肺及其他部位的同名肿瘤一样,口咽部小细胞癌与吸烟、高级别细胞特征、神经内分泌标志物表达、临床侵袭性如广泛扩散和极差的生存率密切相关,与非小细胞癌形成鲜明对比,故新版WHO分类将其与HPV阳性口咽癌分开作为一个独特病种,而不只是作为HPV阳性口咽癌的一种变异。

(杨邵东　陈新明)